靶向脂質納米顆粒（LNP）在體內(nèi)應用涉及復雜的環(huán)境，包括酶、蛋白質、pH值范圍從2到10、缺氧和還原劑等。這些因素會影響靶向LNP的穩(wěn)定性，從而影響其在體內(nèi)的效果。

陽離子或可電離脂質納米顆粒通常被用于核酸包封，但它們往往會在血液循環(huán)中吸附天然蛋白質，并形成一層抑制受體識別并加速LNPclean up的蛋白質冠。此外，靶向配體的偶聯(lián)會改變LNP的表面性質，甚至在高濃度下引發(fā)靶向配體的聚集。因此，納米顆粒的大小和穩(wěn)定性動力學通常用于評估靶向LNP的穩(wěn)定性，比如通過凝膠電泳來考察核酸/蛋白質在生理環(huán)境中的降解情況。

為提高LNP的穩(wěn)定性，聚乙二醇化（PEGylation）常用于減少蛋白質冠的形成，延長LNP在血液中的循環(huán)時間。然而，PEG是一種合成聚合物，不可降解。其自身免疫原性和體內(nèi)較多存在的抗PEG抗體會影響treatment效果，并誘導細胞毒性。近，人們已經(jīng)進行了較多的努力來發(fā)展可替代PEG的材料，以提高靶向LNP的穩(wěn)定性并延長其在體內(nèi)的循環(huán)時間，同時又可以被降解以消除對免疫原性的擔憂。這些努力旨在尋找更可持續(xù)的替代材料來優(yōu)化LNP的設計和性能。

此外，靶向脂質納米顆粒的長期儲存，特別是那些負載了生物分子（例如蛋白質或核酸）的納米顆粒是市場應用的另一個瓶頸。天然脂質通常是可生物降解的，并且會隨著時間的推移在水溶液中被氧化。同時，脂質是熱敏分子。它們的熔融溫度影響從凝膠到液態(tài)的轉變，而玻璃化轉變溫度表明高階脂質雙層變?yōu)殡S機構象。目前，大多數(shù)脂質納米顆粒的保質期非常短。在室溫下，包封了siRNA的脂質納米顆粒會在156天complete

失去基因沉默活性。制劑凍干可略微延長貨架期，同時限制口服可及性。迫切需要具ill變匹配轉變溫度和高遞送效率的新型穩(wěn)定脂質。同時，補充有冷凍保護劑和穩(wěn)定劑的配方是延長靶向脂質納米顆粒保質期的替代解決方案。

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